BASI DI IMMUNOLOGIA: IL FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Cari ragazzi,

uno dei problemi più delicati che gli studenti incontrano nello studio dell’Istologia è proprio quello di capire come funzioni il Sistema Immunitario- premessa fondamentale per comprendere la sua struttura microscopica. E’ per questo motivo che vi allego di seguito questo documento che (credo) potrà esservi di ausilio nello studio.

Ringrazio la Professoressa V.Tirino che ha dedicato parte del suo prezioso tempo alla rilettura di questa mini-review.

Premessa

La presente review non ha pretesa di completezza né di esaustività nei confronti di un argomento sconfinato come l’Immunologia, ma vuole solo essere un utile supporto didattico alla comprensione del tessuto linfoide per affrontare l’esame di Istologia ed Embriologia. Per ogni dettaglio si rimanda ai testi di Istologia e Citologia -da un lato- e di Immunologia – dall’altro.

Generalità

Il sistema immunitario è didatticamente divisibile in due bracci che si intrecciano e collaborano tra loro in maniera così serrata da essere -in vivo- assolutamente non separabili: il S.I. innato o aspecifico o naturale (cioè già preformato alla nascita e capace di rispondere ad un’ampia gamma di insulti attraverso il riconoscimento di poche strutture molecolari) e il S.I. acquisito o specifico (diverso per ognuno di noi, con un repertorio amplissimo di molecole di riconoscimento e dotato di una specificità che non ha in natura altri termini di paragone).

Immunità naturale

–Umorale: costituita da molecole solubili capaci di intaccare l’attività di molti patogeni in maniera del tutto aspecifica: sistema del Complemento (complesso gruppo di proteasi plasmatiche che si attivano in sequenza -attraverso taglio proteolitico, proprio come i fattori della coagulazione- con la capacità di opsonizzare cellule estranee -cioè rivestirle e renderle prontamente “fagocitabili”- ma anche di lisare direttamente le cellule creando dei pori nella loro membrana e di attivare l’immunità naturale di tipo cellulare), pentrassine (recettori solubili per antigeni estranei), le catepsine e il lisozima (proteasi con un ruolo nello scindere i legami covalenti chiave nel mantenere la struttura dei patogeni, prodotte anche dai tessuti ghiandolari esocrini) ne sono le molecole più rappresentative.

–Cellulare: costituita da cellule immediatamente richiamate lì dove si sta sviluppando un processo infiammatorio (in seguito ad un trauma tissutale o ad una infezione, ad esempio). Queste cellule sono rappresentate essenzialmente dai neutrofili (i primi in assoluto a comparire) e dai macrofagi. Queste cellule hanno la prerogativa di eliminare l’agente estraneo nocivo (o presunto tale) attraverso la fagocitosi, e di richiamare allo stesso tempo le cellule responsabili dell’immunità acquisita. Per i dettagli circa il funzionamento di queste cellule (chemiotassi, diapedesi, fagocitosi, richiamo di altre cellule…) si rimanda al testo di Istologia e Citologia.

Presentazione dell’antigene e attivazione dell’Immunità specifica

Chiariamo alcuni termini:

-Antigene: qualunque molecola verso la quale può essere prodotto un anticorpo (Immunoglobulina);

-Epitopo: porzione dell’antigene effettivamente legata dall’anticorpo;

-HLA (Human Leukocyte Antigen): complesso sistema di proteine transmembrana ereditato da entrambi i genitori, attraverso il quale le cellule del sistema immunitario interagiscono tra loro e con le altre cellule dell’organismo.

Siccome è stato inizialmente identificato in una serie di esperimenti sul rigetto di trapianti di cute nei topi, questo sistema è anche chiamato MHC (Major Histocompatibility Complex). Esistono due classi di molecole MHC/HLA: la classe I e la classe II.

Le molecole HLA di classe I sono espresse -seppur ad una diversa densità- da tutte le cellule nucleate di un organismo. Esse permettono la costante esposizione (da parte di tutte le cellule) di frammenti delle loro proteine intracitoplasmatiche (cioè enzimi, proteine del citoscheletro, ecc…) e sono le responsabili della definizione del “self”. La assenza di HLA di classe I sulla membrana citoplasmatica di una cellula è un segnale sufficientemente forte ad attivare la cellule NK (Natural Killer) che quindi rimuovono questa cellula alterata.

Le molecole HLA di classe II sono invece espresse esclusivamente da cellule capaci di presentare l’antigene in maniera professionale (cellule dendritiche come quelle di Langerhans della cute o macrofagi o linfociti B) – dette APCs (Antigen Presenting Cells)- e cellule che solo in particolari contesti possono acquisire la capacità di presentare l’Ag (cellule endoteliali, cheratinociti…). Le molecole HLA di classe II permettono di presentare frammenti di Ag extracitoplasmatici (quindi fagocitati o endocitati attivamente), peculiarità propria -appunto- delle APCs.

Quando un Ag nuovo entra in contatto con le APCs, queste migrano dalla sede in cui si trovano (connettivi, in genere) e imboccano i vasi linfatici per giungere ai linfonodi. Qui possono esplicare la loro funzione: presentare l’antigene alle cellule T naive e attivarle attraverso la produzione di citochine e altre molecole costimolatorie.

Immunità acquisita

–Cellulo-mediata: vede impegnati fondamentalmente i linfociti T (per i dettagli morfologici rifarsi al libro di testo).

• Linfociti T helper CD4+: vengono attivati dalle APC che presentano l’antigene per il quale esse hanno il TCR (T-Cell Receptor) corrispondente. Sono responsabili del coordinamento dell’attivazione immunitaria, stimolando direttamente i linfociti B a proliferare e produrre immunoglobuline e attivando i macrofagi. Difatti queste cellule dopo l’attivazione e l’espansione clonale migrano dei connettivi dove è in corso il processo infiammatorio e interagiscono con i macrofagi: se questi presentano l’Ag per cui esse sono specifiche, allora producono citochine proinfiammatorie (IL-12 e IFN-gamma) che causano l’iperattivazione dei meccanismi di distruzione dei macrofagi (via Ossigeno dipendente e indipendente)–> classica attivazione tipo Th1. Fondamentali nelle risposte contro i batteri intracellulari (es. micobatteri).

N.B.: esistono varie vie che possono intraprendere i linfociti T helper quando vengono attivati, “polarizzando” la risposta immune in diverse direzioni (Th1, Th2, Th17, Th23…). Tutto questo è ambito di studio dell’Immunologia.

• Linfociti T citotossici CD8+: sempre attivati dalle APCs, ma rispondono ad Ag intracitoplasmatici (quindi presentati con l’HLA-I). Queste cellule, dopo l’attivazione all’interno del linfonodi, circolano in tutto l’organismo in cerca di cellule che esprimono HLA di classe I con esposizione di frammenti di Ag non-self (quindi cellule che contengono nel loro citoplasma delle proteine estranee, come ad esempio quelle virali): in questa circostanza esse rilasciano delle vescicole contenente materiale litico (perforine e granzimi) o attivano l’apoptosi nella cellula bersaglio attraverso la via di Fas-FasL, in ogni caso ottenendo la uccisione della cellula infettata e la morte di ogni patogeno al suo interno. Fondamentali nelle risposte contro i virus e gli altri patogeni intracellulari obbligati, ma di importanza notevole anche per la soppressione delle cellule mutate (come le cellule neoplastiche).

–Umorale: vede impegnati fondamentalmente i linfociti B/plasmacellule. Quando c’è un’infezione, frammenti di cellule morte o di materiale estraneo raggiungono fisiologicamente le vie linfatiche (quindi i linfonodi) e il circolo ematico (quindi la milza): qui le cellule B naive possono riconoscere l’Ag per cui sono specifiche attraverso il loro BCR (B-cell Receptor, cioè un complesso contenente IgD di membrana) e internalizzarlo. Queste cellule fungono da APC, ma in maniera diversa dalle altre; infatti esse presentano gli Ag prevalentemente a Linfociti T helper già attivati.   Se la cellula T riconosce l’Ag, allora manda stimoli al linfocita B che ne causano la migrazione verso i centri germinativi localizzati nelle aree corticali dei linfonodi, nel tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) e nella polpa bianca della milza. Qui queste cellule vanno incontro ad una massiccia proliferazione e si differenziano dapprima in centroblasti e poi in centrociti, che daranno ulteriormente vita alle plasmacellule e ai linfociti B della memoria. Le plasmacellule sono le vere e proprie “fabbriche” di anticorpi (vedi caratteristiche citologiche), che in base ai diversi stimoli citochinici ricevuti danno vita a immunoglobuline di classe diversa (attraverso un processo noto come “switch isotipico”) ma con specificità uguale (cioè verso gli stessi epitopi). Le prime Ig prodotte sono le IgM, le IgG sono quelle prodotte in risposta a stimoli di linfociti Th1, le IgE vengono prodotte su stimolo Th2 e le IgA vengono prodotte dalle plasmacellule che si sviluppano nei MALTs.

A esser precisi (e quindi più per un discorso di rigore scientifico che di praticità) una parte dei linfociti B si differenzia subito in cellule che producono anticorpi IgM (gli Immunoblasti), che sono gli artefici della risposta IgM-mediata precoce. Col persistere dello stimolo antigenico, diverse popolazioni di linfociti T-helper producono citochine specifiche per polarizzare anche la risposta umorale specifica verso un pattern preciso. Due casi esemplari: se i T-helper producono IFN-gamma e IL-12 lo switch isotipico farà produrre alle plasmacellule IgG, mentre se i T-helper producono IL-4 e IL-13 le plasmacellule produrranno IgE.

Questa “polarizzazione” della risposta immunitaria adattativa (sia cellulo-mediata che umorale) è funzionale al superamento delle varie condizioni associate alle diverse infezioni possibili.
-Altre cellule dell’immunità: si è già parlato delle cellule NK, caratterizzate inoltre dalla capacità di distruggere cellule a cui sono legate IgG (processo denominato ADCC: Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity), che può essere peraltro messa in essere anche dai macrofagi attivati.

Basofili e mastociti interagiscono con le IgE e sono fondamentali nelle risposte allergiche, degranulando materiale vasoattivo (istamina) e producendo mediatori proinfiammatori (prostaglandine, PAF, citochine…).

Gli eosinofili sono le cellule dell’allergia cronica (richiamate dalla degranulazione dei basofili/mastociti) e della lotta contro protozoi ed elminti; anch’essi legano le IgE, ma rispondono rilasciando prodotti altamente istolesivi (Proteina Basica Maggiore e Proteina Cationica degli Eosinofili) che dovrebbero danneggiare i parassiti ricoperti di IgE.

Conclusioni

Nel ribadire che questo piccolo riassunto di Immunologia sia assolutamente riduttivo per avere anche solo una minima cognizione di causa della disciplina, spero che venga usato per averne una proficua visione di insieme nell’ambito del corso di Istologia ed Embriologia.

Ogni segnalazione di errori e/o omissioni sarà ben accetta.

 

Pietro Paolo Vitiello